近日，西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后郭媛婷及其合作者在蝙蝠抗冠狀病毒的起源機制方面取得新進(jìn)展。

該研究成果近日以“Pleiotropy of positive selection in ancient ACE2 suggests an alternative hypothesis for bat-specific adaptations to host coronaviruses”為題發(fā)表在PNAS《美國科學(xué)院院報》期刊上。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE2）是新冠病毒SARS-CoV-2侵入細(xì)胞的主要受體，而它原本的功能主要起到調(diào)節(jié)心率和血壓的作用。而有趣的是，ACE2兩種功能之間存在著緊密聯(lián)系，例如，SARS-CoV-2感染的倉鼠和新冠重癥患者通常都會出現(xiàn)心臟損傷，如心律失常、心力衰竭等。

蝙蝠是哺乳動物中唯一能真正飛行的類群，同時也被稱為“天然病毒庫”。它們演化出了一系列與ACE2兩個功能都密切相關(guān)的適應(yīng)性表型。一方面，飛行能力的起源和演化促使蝙蝠的心臟功能變強，心率調(diào)控能力增加。另一方面，盡管攜帶了多種可以引起人類傳染病的冠狀病毒，但是蝙蝠自身很少或不會表現(xiàn)出患病的明顯癥狀。這些現(xiàn)象提示著，蝙蝠共同祖先ACE2可能經(jīng)歷了自然選擇作用，影響了與蝙蝠飛行和抗冠狀病毒相關(guān)的兩種功能。

為了驗證上述假說，研究團隊檢測了蝙蝠祖先枝系上ACE2的選擇壓力情況，發(fā)現(xiàn)蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）確實存在顯著的正選擇信號，并且鑒定出了10個受到正選擇的氨基酸位點。為了驗證這些正選擇位點的功能效應(yīng)，研究團隊通過重建蝙蝠祖先的ACE2蛋白，以及改變祖先序列中的正選擇位點的突變體（AncBat-ACE2-mut）進(jìn)行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與突變體（AncBat-ACE2-mut）相比，蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）具有顯著更強的酶活性。

同時，研究團隊進(jìn)一步驗證ACE2在蝙蝠祖先枝系上所受選擇壓力對心臟功能的影響，利用心臟特異表達(dá)的腺相關(guān)病毒（AAV9）分別將AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut轉(zhuǎn)染至小鼠心臟中，并對這些小鼠進(jìn)行運動疲勞測試。發(fā)現(xiàn)攜帶AncBat-ACE2的小鼠比攜帶AncBat-ACE2-mut的小鼠的心率調(diào)節(jié)能力和運動能力都顯著更強。

研究團隊進(jìn)一步利用感染實驗分別檢測了AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut與新冠病毒SARS-CoV-2的親和性，發(fā)現(xiàn)相較于AncBat-ACE2-mut，AncBat-ACE2與SARS-CoV-2的親和力顯著更低。

研究表明，自然選擇對蝙蝠祖先ACE2兩種功能造成了影響，提示著蝙蝠的飛行演化與抗冠狀病毒之間的協(xié)同演化關(guān)系，該結(jié)果為蝙蝠如何進(jìn)化出防御冠狀病毒的機制提供了新的理解。

郭媛婷、中國科學(xué)院昆明動物研究所蔣繼濱以及昆明醫(yī)科大學(xué)喬冠榮為論文共同第一作者。中國科學(xué)院昆明動物研究所劉振研究員和昆明醫(yī)科大學(xué)鄭昌博副教授為論文通訊作者。 西北大學(xué)為第一單位。

郭媛婷目前在西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院齊曉光教授團隊從事靈長類行為與進(jìn)化基因組學(xué)等方面的研究。